Análisis epidemiológico del hallazgo incidental anatomopatológico del cáncer de vesícula biliar en Hospital Universitario Municipal entre 2017 y 2018

Introducción

1-Descripción y epidemiología del cáncer de vesícula biliar

El cáncer de la vesícula biliar (CVB) es el tumor maligno, más frecuente de las vías biliares. Los síntomas del cáncer vesicular son inespecíficos. Las primeras manifestaciones aparecen cuando está en etapas avanzadas, el diagnóstico tardío reduce las posibilidades de una intervención quirúrgica, ensombreciendo radicalmente el pronóstico.¹

Las vías de diseminación fueron ya descritas por Fahim en 1962, y son esencialmente seis: linfática, vascular, intraperitoneal, neural, intraductal y directa.

Dada la ubicación anatómica de la vesícula biliar y su crecimiento preferentemente locoregional, invade precozmente órganos vecinos, por lo tanto, la forma de diseminación más común para el CVB es la extensión directa hacia órganos adyacentes; Al hígado ocurre hasta en 25% de los casos, sin embargo, también afecta otras estructuras, en especial el hilio hepático. La diseminación linfática regional guarda relación con la profundidad de invasión en la pared biliar y se reportan 25% a 75% de los casos al momento del diagnóstico, hasta 90% en los estudios de necropsia. Las metástasis a distancia son raras, pero cuando ocurren afectan principalmente pulmón y cerebro. Otra forma de diseminación menos común es la intraperitoneal.

La sobrevida depende de la proporción de cánceres incipientes en el grupo y su distribución. Estos últimos tienen una sobrevida cercana a 90% a cinco años (94% para los carcinomas mucosos y 89% para los musculares). En los carcinomas sub serosos bien diferenciados la sobrevida es de 65%, y en aquellos con menor diferenciación alcanza a 37% a cinco años.⁵

El cáncer incipiente vesicular tuvo una sobrevida a 10 años superior a 90%, en comparación a la sobrevida de los carcinomas avanzados que alcanzaron 20% y 18% a 5 años y 10 años, respectivamente.⁶

En Argentina, los índices más altos se reportan en provincias del noroeste: Jujuy, Salta y Tucumán; presentando cifras del 2-3% en estudios anatopatológicos²,  considerándose así una enfermedad poco frecuente en nuestro medio.

En América Latina, Chile. Bolivia y México, cuentan con la mayor incidencia. En Chile, representa un problema de salud pública, es la segunda causa de muerte por tumores malignos en la mujer chilena, manteniendo una tasa de 11,3 fallecidos por 100.000 habitantes. Esto equivale a más de 1.500 mujeres fallecidas en un año.³

En México en el año 2002 se notificaron histológicamente 1 022 casos de carcinoma de vesícula biliar, lo que lo ubicó en el décimo primer lugar por incidencia (0.7 % de las neoplasias malignas y una tasa de incidencia de 0.7 por 100 000 habitantes/año). En Estados Unidos el CVB es la causa más común de cáncer de la vía biliar y la quinta causa de cáncer del tracto digestivo. Se estima una incidencia de 1.2 casos por año y con base en la “National Cancer Database” se reportan 2800 muertes por año secundarias a CVB en EUA.

2-Etiología y factores de riesgo

No se ha podido determinar la etiología exacta del CVB, el mecanismo fisiopatológico más aceptado es la inflamación crónica. Sin embargo, los estudios coinciden en varios de los factores de riesgo:

Patología vesicular

La mayor concordancia la presenta CVB y la colelitiasis. Se ha reportado que en pacientes con cálculos en la vesícula biliar de más de 3cm de diámetro, el riesgo de desarrollar CVB es diez veces mayor que en pacientes con cálculos menores a 1cm de diámetro.⁴

Al menos tres de cada cuatro personas con cáncer de vesícula biliar tienen cálculos biliares al momento del diagnóstico.

La vesícula biliar en porcelana y los pólipos son otros factores predisponentes de CVB. La vesícula biliar calcificada o “en porcelana” se ha asociado, en algunas series, con CVB en 12,5% al 62% de los pacientes. Sin embargo el riesgo real aumenta cuando este compromiso corresponde a calcificaciones de la mucosa.⁷

En cuanto a los pólipos de la VB, está claro que los pólipos mayores a 10 mm deben ser removidos, aún en pacientes asintomáticos.

Los quistes coledocales con frecuencia tienen áreas de cambios precancerosos, lo cual incrementa el riesgo de una persona de tener cáncer de vesícula biliar.

Sexo femenino

Las mujeres presentan mayor predisposición a desarrollar CVB, con un Odds Ratio de 2 a 8 veces más que los hombres.⁸

Los cálculos biliares y la inflamación de la vesícula biliar son los dos factores de riesgo importantes para el cáncer de vesícula biliar, y también son mucho más comunes entre las mujeres que entre los hombres (3:1).

Edad avanzada

La incidencia aumenta con la edad, teniendo la más alta incidencia a los 65 años, aunque en últimos estudios se ha encontrado más personas en la cuarta y quinta década de la vida con CVB.⁹

Al momento del diagnóstico, la edad promedio de las personas es de 72 años. Más de dos de cada tres personas con cáncer de vesícula biliar tienen 65 años o más cuando se encontró la enfermedad.¹⁰

Obesidad

Con mayor frecuencia los pacientes con cáncer de vesícula biliar tienen sobrepeso o están obesos en comparación con las personas que no padecen esta enfermedad.

En un metaanálisis reciente que se centró en la relación del sobrepeso y el riesgo de desarrollar CVB; comparándolos con individuos con peso normal, los individuos con sobrepeso tenían un RR de 1,15 (95%IC. 1,01-1,30) y los individuos con obesidad un RR 1,66 (95%IC. 1,47-1,88).¹¹

Además, la obesidad es un factor de riesgo para cálculos biliares, lo que puede ayudar a explicar esta asociación.

3-Manifestaciones clínicas y diagnóstico

En la mayoría de los casos el CVB se presenta como una entidad asintomática y sólo da síntomas cuando existe enfermedad avanzada, muchas veces explicado por la ubicación anatómica de la VB. El dolor abdominal en hipocondrio derecho e ictericia son las manifestaciones más frecuentes.

El dolor (60 a 95%) del CVB suele ser indistinguible de la enfermedad litiásica.

La ictericia (37 a 50%), una vez que se asocia la presencia de ésta, determina un indicador de enfermedad avanzada y de peor pronóstico. Si el enfermo debuta con la presencia de ésta, sólo cerca de un 7% presentará enfermedad resecable.

Otros síntomas son: pérdida de peso persistente, anorexia, masa palpable, náuseas y vómito.

Actualmente no existe ningún análisis de sangre, ni otras pruebas, que detecten de forma confiable los cánceres de vesícula biliar lo suficientemente temprano que pueda ser útil como prueba de detección

Los pacientes con factores de riesgo, sintomatología y laboratorio sugerente son considerados de alta sospecha por lo cual se estudian con más profundidad.

Ultrasonografía: Es la técnica más utilizada en el estudio preoperatorio por el rol diagnóstico en pacientes con dolor en hipocondrio derecho. Los signos ecográficos primarios de CVB son una masa que ocupe la vesícula o su lecho, una lesión hipo o isoecogénica con respecto al hígado o irregularidad en el contorno principalmente secundario a la infiltración del tumor en el parénquima.

permite ver cálculos mayores de 5 mm de diámetro con una alta sensibilidad y especificidad (>95%), los cálculos pueden ser únicos (30%) o más frecuentemente múltiples (70%)  Sin embargo, la ecografía tiene una baja sensibilidad para detectar cálculos en la vía biliar principal (<40%) y baja sensibilidad y especificidad en el diagnóstico del CVB incluso avanzado (S:85%) al no poder diferenciarla de una colecistitis crónica y presentar limitaciones en la identificación de linfonodos patológicos o de diseminación peritoneal.¹²

Tomografía Computada (TC): Presenta una mayor sensibilidad y especificidad, mostrándose una masa que oblitera parcialmente la luz vesicular hasta en 42% de los casos, una masa polipoidea en 26% y un adelgazamiento difuso de la pared vesicular en 6% de los casos.

Resonancia Nuclear Magnética (RNM): Se ha utilizado en el diagnóstico de múltiples enfermedades hepatobiliares, puede proporcionar imágenes más específicas que las proporcionadas por USG o TAC.

El CVB aparece en la RNM como una masa hipo o isointensa o como un engrosamiento en T1 en relación con el hígado y usualmente hipertensa y pobremente definida en secuencias T2.

En pacientes con ictericia, el estudio debe ser completado con una Colangiografía para evaluar la extensión tumoral hepática y de la vía biliar. Esta de preferencia debe ser realizada por métodos no invasivos como la colangioresonancia antes de la Colangiopancreatografía Retrógrada Endoscópica (CPRE) o la Colangiografía Percutánea Transhepática (CPT).

Marcadores tumorales: Al igual que en el colangiocarcinoma, los niveles séricos de CA 19-9 es el mejor marcador ante la sospecha de CVB. Niveles iguales o mayores a 20 U/mL tienen una sensibilidad del 79% y una especificidad del 79% para el diagnóstico de CVB. Un antígeno carcinoembrionario mayor a 4 ng/mL tiene una especificidad del 93%, sin embargo, solo posee un 50% de sensibilidad para CVB.

Otro marcador es la sobreexpresión del gen p53, se encuentra aumentado en CVB y en displasias de alto grado en comparación con lesiones benignas. También marcadores como ADAM-17, EGFR, TGF alfa  podrían tener un rol en el pronóstico.¹³

4-Tipos histológicos

La histología más frecuente es: Carcinoma in situ, Adenocarcinoma, Carcinoma adenosescamoso, Carcinoma de células escamosas y Carcinoma indiferenciado.

Alrededor de nueve de cada 10 cánceres de vesícula biliar son adenocarcinomas.¹⁴ Un tipo de adenocarcinoma de la vesícula biliar que merece una mención especial es el adenocarcinoma papilar o simplemente cáncer papilar. Éstos son cánceres de vesícula biliar cuyas células están agrupadas en proyecciones en forma de dedo al observarse con el microscopio. En general, no es muy probable que los cánceres papilares crezcan hacia el hígado o los ganglios linfáticos vecinos. Es frecuente que haya un mejor pronóstico para el cáncer papilar que para la mayoría de los otros tipos de adenocarcinomas de vesícula biliar. Alrededor del 6% de todos los cánceres de vesícula biliar son adenocarcinomas papilares.

Se observa que la gran mayoría de casos está dado por un grado histológico 3 y grado histológico 2. En menor proporción se encuentra un grado histológico 1 en la pieza de anatomía patológica.²²

5-Etapificación

La etapificación actual del CVB se rige principalmente según el sistema TNM (tumour-node-metastasis) (Tabla 1).

6-Tratamiento y pronóstico

El enfrentamiento terapéutico está determinado por la etapa del CVB.

La resección quirúrgica completa es el único tratamiento disponible potencialmente curativo.

El carcinoma temprano se divide en 3 grupos: carcinoma in situ, carcinoma de la capa mucosa y carcinoma de la capa muscular. La vesícula biliar no tiene submucosa. En los 2 primeros grupos no hay ninguna duda que la cirugía fue completamente curativa sólo con la colecistectomía laparoscópica y se obtiene una sobrevida a 5 años mayor a 95%, por lo que no requieren de otra intervención oncológica o quirúrgica.¹⁵

En etapa T1b han generado controversia; se ha descrito hasta 16% de compromiso linfático y sobrevida cercana de 70%, pero la mayoría de los autores concluyen que la simple colecistectomía es suficiente como terapia definitiva en estos casos  (16), no se apreció ninguna ventaja sustantiva al realizar una re-operación que incluía segmentectomía hepática IVb y V más disección linfonodal en pacientes etapa 1b, ya que la sobrevida fue enteramente similar.

En conclusión, el carcinoma temprano de la vesícula biliar se diagnostica en la inmensa mayoría después de la colecistectomía. La sobrevida en estos pacientes es altísima, sobre 90% a 5 años. No se justifica una re-operación en pacientes etapa T1b, es decir, con infiltración tumoral hasta la capa muscular.¹⁵

En el caso de tumores avanzados como T2/T3 (tumor que perfora la serosa (peritoneo visceral) y/o invade directamente el hígado y/u otro órgano adyacente o estructura como el estómago, duodeno, colon, páncreas, omento o vía biliar extrahepática) con ganglios positivos (N1), se requiere colecistectomía radical que incluye una resección hepática subsegmentaria de los segmentos IVB y V más linfadenectomía regional del ligamento hepatoduodenal, de la arteria hepática común y de los linfonodos retropancreáticos. En el caso de diseminación local del infundíbulum, cuello vesicular o de estructuras del triángulo de Calot, algunos autores preconizan una trisegmentectomía hepática, con resección del conducto biliar.

En el caso de tumores T4, la cirugía más utilizada es con carácter paliativo. En ella se realiza una resección en block con remoción de todos los órganos incluidos. Algunos autores han mostrado aumento en la sobrevida a 5 años al realizar resecciones extensas que incluyen hepatectomías asociadas a pancreatoduodenectomía.^17,18

La terapia neoadyuvante en CVB se encuentra aún en discusión. La radioterapia (RT) muestra sólo un beneficio en la sobrevida en casos de márgenes positivos microscópicos o en enfermedad residual después de la resección.^19,23

La quimioterapia (QT) muestra escaso impacto en la sobrevida al combinar 5-Fluorouracilo (5-FU) con RT en comparación con pacientes que sólo recibieron cirugía.¹⁹

Según las recomendaciones del NCCN, no existe un estudio aleatorio en fase III que indique el uso de un régimen de QT adyuvante en pacientes ya operados, sin embargo, sugiere el uso de fluoropirimidimas (excepto en tumores T1b N0) o el uso de fluoropirimidinas o gemcitabina (NCCN).²⁰

Con respecto al abordaje, la colecistectomía laparoscópica es la primera elección en colelitiasis y colecistitis. Existe una tendencia a extender esta indicación a una colecistectomía abierta ante la sospecha de cáncer de vesícula biliar, sin embargo, en la colecistectomía laparoscópica, el plano de disección del lado hepático se hace dentro de la capa subserosa, si una lesión se extiende más allá de la capa muscular, puede existir un remanente de cáncer. Inclusive una colecistectomía con resección completa de serosa, en la cual se expone el parénquima hepático, si se trata de un cáncer subseroso puede quedar tumor residual. Una resección extendida en la colecistectomía laparoscópica se encuentra limitada, por lo cual no debe ser empleada cuando la lesión pueda haber invadido el parénquima hepático. Los procedimientos de linfadenectomías y resecciones hepáticas segmentarias en colecistectomías ampliadas no se recomiendan por abordaje laparoscópico.

En las personas con buen Performance Status, la selección del tipo de procedimiento de derivación biliar depende del sitio del bloqueo: coledocoyeyunostomía, gastroyeyunostomía, hepaticoenterostomía; esto se puede hacer como parte de un procedimiento de colangiografía, tal como colangiopancreatografía transhepática percutánea o colangiopancreatografía retrógrada endoscópica o, en algunos casos, como parte de una cirugía.²¹

Materiales y método

Se realizó un estudio longitudinal, retrospectivo, observacional. Fueron revisadas las anatomías patológicas de todos los pacientes colecistectomizados y se incluyeron en el estudio los reportes con diagnóstico de cáncer de vesícula de cualquier estirpe tratados en nuestro hospital entre Enero 2017 y Diciembre 2018; posteriormente se analizaron las historias clínicas para sacar datos relevantes para el estudio como: edad, sexo,  síntoma inicial, antecedentes patológicos, vía de abordaje. Sólo se tomaron en cuenta sujetos con diagnóstico de CVB reportado por patología en el postoperatorio sin sospecha clínica o imagenológica del mismo en el tiempo prequirúrgico.

Resultados

En este lapso de tiempo, dos años, se realizaron un total de 1737 colecistectomías (n=1737), (697 laparoscópicas y 1040 convencionales). (FIGURA 1).

De éstas, 559 fueron realizadas de guardia (32,2%) y 1178 fueron programadas (67,8%). La causa predominante de intervención quirúrgica fue el diagnóstico de litiasis vesicular en 1024 casos (59%), seguida de 382 casos de síndrome coledociano, pancreatitis o colangitis (22%) y colecistitis aguda litiásica en 331 pacientes (19%).  Se diagnosticaron 61 pacientes con cáncer de vesícula (3,51% de las colecistectomías). El promedio de edad fue de 71,2 años (rango 29 – 91), 34 fueron hombres (60,6%) y 24 fueron mujeres (39,4%) con una relación hombre-mujer 1.5:1. Durante el estudio de anatomía patológica se encontraron 55 adenocarcinomas (90,2%), 5 carcinomas escamosos (8,2%) y 1 indiferenciado (1,6%). 14 fueron bien diferenciados (23%), 36 moderadamente diferenciados (59%), 8 pobremente diferenciados (13.1%) y 3 indiferenciados (4,9%). En cuanto al grado de infiltración tumoral se encontraron 2 in situ (3,3%), 12 invadían hasta la muscular (19,7%), 14 hasta la serosa (23%), 25 transmurales (41%) y en 8 no se especificó la invasión (13%). 39 presentaron invasión angiolinfática (63,9%) y 3 no presentaron invasión (4,9%). 19 reportes no hacían referencia a la misma (31,2). Se describió compromiso de los márgenes del cístico en 4 casos (6,6%), ausencia de compromiso en 18 (29,5%) y no se especificó en 39 (63,9%). No se describió sistemáticamente el compromiso del ganglio cístico. 

Analizamos los antecedentes patológicos para determinar los factores de riesgo, encontrando como dato interesante que la mitad de los pacientes (50%) presentaban hipertensión arterial, 40% afirmaron tabaquismo activo, 30% diabéticos y 30% obesos. 60% de ellos compartían varios factores de riesgo, constituyendo así un probable síndrome metabólico.

Discusión y conclusiones

Los resultados del presente estudio demuestran que el CVB es una patología neoplásica rara. El cuadro clínico es inespecífico y comparte signos y síntomas presentados en patología benigna, razón por la cual se hace tan difícil diagnosticar en etapas tempranas donde tendría por lo menos 90% de sobrevida a 5 años.¹⁵

El tipo histológico concuerda con la mayoría de la literatura universal siendo el adenocarcinoma el más frecuente (90,2%).

Como dato relevante, se observó una franca relación entre algunas de las condiciones de síndrome metabólico y carcinoma vesicular. La media e la edad encontrada en todo el grupo en estudio fue 71.2 años.

Aunque la literatura  nacional describe el diagnóstico de cáncer vesicular incidental en un 1% a 2%, llama la atención la marcada prevalencia de esta patología en la cohorte analizada de este estudio. También cabe destacar su preponderancia al género masculino, contrario a lo descrito en la mayoría de las series. El adenocarcinoma sigue siendo el tipo histológico más frecuente. Dado que no existe una encuesta nacional que protocolice las estadísticas y reportes de anatomía patológica para esta entidad, aún sigue siendo un reto el estudio epidemiológico objetivo y el diagnóstico precoz de esta patología.

Bibliografía

1. Baillie J. Tumors of the gallbladder and bile duts (review). Clin Gastroenterol 1999; 29: 14-21.
2. Ahumada EM, Chávez C, García JM, Pereyra MX. Incidencia del cáncer de vesícula biliar. Análisis anatomopatológico sistemático vs selectivo. Rev Arg Res Cir 2014; 19: 20-26.
3. De Aretxabala X. Cáncer vesícula biliar: consideraciones luego del consenso. Rev Chil Cir. 2007;59:472-5.
4. Diehl AK. Epidemiology of gallbladder cancer: a synthesis of recent data. J Natl Cancer Inst. 1980; 65: 1209-1214.
5. Roa I, de Aretxabala X, Araya JC, Villaseca M, Roa J, Guzmán P. [Incipient gallbladder carcinoma. Clinical and pathological study and prognosis in 196 cases]. Rev Médica Chile. octubre de 2001;129(10):1113–20.
6. Roa I, de Aretxabala X, Roa J, Araya JC, Villaseca M, Guzmán P, et al. [Is gallbladder cancer a disease with bad prognosis?]. Rev Médica Chile. noviembre de 2002;130(11):1295–302.
7. Komatsuda T, Ishida H, Konno K, et al. Gallbladder carcinoma: color Doppler sonography. Abd imaging. 2000; 25: 194-197.
8. Nervi F, Duarte I, Gomez G, et al. Frequency of gallbladder cancer in Chile, a highrisk area. Int J Cancer. 1988; 41: 657-660.
9. Kiran RP, Pokala N, Dudrick SJ. Incidence pattern and survival for gallbladder cancer over three decades–an analysis of 10301 patients. Ann Surg Oncol. 2007; 14: 827-32.
10. Acevedo A, Lombardi J, Uribe M, Catán F. Morbimortalidad y estadía hospitalaria en los egresados por patología biliar del Servicio de Cirugía del Hospital del Salvador. Rev Chil Cir. 2005;57(5):412–6.
11. Larsson SC, Wolk A. Obesity and the risk of gallbladder cancer: a meta-analysis. Br J Cancer. 2007; 96: 1457-1461.
12. Pandey M, Sood BP, Shukla RC, Aryya NC, Singh S, Shukla VK. Carcinoma of the Gallbladder: Role of Sonography in Diagnosis and Staging. J Clin Ultrasound. 2000; 28: 227-232.
13. Wu K, Liao M, Liu B, Deng Z. Adam I. Over-Expression in Gallbladder Carcinoma Correlates with Poor Prognosis of Patients. Med Oncol. 2011; 28: 475-80.
14. Gallbladder. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp 139-44.
15. Drs. Jaime Castillo K., Attila Csendes J. Rev Chil Cir. Vol 66 – Nº 5, Octubre 2014; pág. 417-422.
16. Otero JC, Proske A, Vallilengua C, Luján M, Poletto L, Pezzotto SM, et al. Gallbladder cancer: surgical results after cholecystectomy in 25 patients with lamina propia invasion and 26 patients with muscular layer invasion. J. Hepatobiliary Pancreat Surg. 2006;13:562- 66.
17. Shimizu H, Kimura F, Yoshidome H, Ohtsuka M, Kato A, Yoshitomi H, et al. Aggressive surgical approach for stage IV gallbladder carcinoma based on Japanese Society of Biliary Surgery classification. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2007; 14:358- 365.
18. Marsh Rde W, Alonzo M, Bajaj S, Baker M, Elton E, Farrell TA, et al. Comprehensive review of the diagnosis and treatment of biliary tract cancer 2012. Part II: multidisciplinary management. J Surg Oncol. 2012; 106(3):339-45.
19. Mekeel KL, Hemming AW. Surgical Management of Gallbladder Carcinoma: A Review. J Gastrointest Surg. 2007; 11: 1188-1193.
20. dr. mario uribe m. (1, 2), dr. claudio heine t, gallbladder cancer: an update, [rev. med. clin. condes – 2013; 24(4) 638-643].
21. Wada K, Takada T, Kawarada Y, Nimura Y, Miura F, Yoshida M, et al. Diagnostic criteria and severity assessment of acute cholangitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2007;14(1):52–8.
22. Gamarra Manrique, Renzo Reynaldo, Coapaza Camapaza, Yuri Ignacia, Salazar Torres, Félix, & Ojeda Apaza, Yuliana Mabel. (2012). Cáncer de vesícula biliar según tipo histológico y clasificación TNM en Arequipa, Perú. Acta Médica Peruana, 29(1), 23-27.
23. National Comprenhensive Cancer Network Guidelines version 2.2019. Gallbladder Cancer.